O risco de futilidade nas futuras pesquisas sobre medicamentos contra COVID

Posted on 30/07/2021. Filed under: Finanças |

Depois da corrida pelas vacinas, os grandes laboratórios passaram agora a apostar em novos medicamentos e/ou no reposicionamento de antigos para tratar COVID, seja a partir dos primeiros sintomas ou em casos graves.

O problema é que, caso as vacinas deem certo, ou seja, pelo menos reduzam de forma significativa a mortalidade e as internações, dificilmente conseguiremos montar um experimento que possa entregar significância estatística para corroborar a indicação de determinado remédio em larga escala, principalmente para cuidados no início dos sintomas.

Futilidade em experimentos científicos

Diz-se que uma pesquisa é fútil quando sua modelagem, seu desenho, não permitem evidenciar se um remédio difere do placebo.

Pegue os testes com vacinas. Aqui no Brasil foram 12.000 pessoas para entregar cerca de 250 pessoas infectadas em 5-6 meses. Com 250 pessoas infectadas, foi possível mostrar que a CORONAVAC tinha eficácia de 50,38%, com significância estatística (p-value < 0,05). Se o estudo tivesse sido montado com 1.200 pessoas, continuaríamos precisando de 250 casos para entregar o resultado, ou seja, talvez levasse anos para conseguir acumular essa quantidade. O estudo seria interrompido por futilidade.

Mas temos algo mais recente que corrobora o que escrevo.

No dia 28/07/2021, saiu um estudo sobre a avaliação de segurança e eficácia da vacina da Pfizer, por um período de 6 meses. Foram 44.000 voluntários, metade no grupo placebo, metade no grupo vacina.

Em 6 meses, houve 81 casos de COVID no grupo Vacina e 873 no grupo placebo, mostrando grande eficácia contra infecção, porém, foram 18 óbitos no grupo vacina e 16 óbitos no grupo placebo (ambos all cause mortality).

Cerca de 20.000 voluntários que não tomaram vacina entregaram, em 6 meses 873 casos. E no grupo que tomou vacina, apenas 81.

Os “grandes testes” que estão sendo feitos com remédios para tratamento inicial estão utilizando 1.000 até 3.000 voluntários, ou seja, entregarão pouquíssimos casos e, mesmo que se ache uma redução de 90% na mortalidade ou na infecção, serão tão poucos casos que não haverá significâncias estatística. Risco gigante de futilidade.

Um mundo vacinado e infectado complica demais a pesquisa

Outra questão é que, cada vez mais, não haverá grupo de voluntários não vacinados. E, também complicado, não haverá voluntários suficientes que ainda não tenha tido contato com o vírus.

Temos, hoje, 5 grupos que, infelizmente, não estão sendo divididos nas pesquisas:

  1. não vacinados que nunca tiveram COVID;
  2. não vacinados que tiveram COVID;
  3. vacinados que nunca tiveram COVID;
  4. vacinados que tomaram a vacina depois de ter COVID; e
  5. vacinados que pegaram a COVID depois de tomar a vacina.

São 5 grupos completamente diferentes e que deveriam entregar respostas imunológicas diferentes. Estamos falando de terceira dose, mas nem mesmo sabemos se uma infecção leve após a vacina geraria suficiente resposta imunológica para evitar novas infecções. Ou seja, esses novos picos na Europa, com mortalidade baixíssima, podem ter efeito de aumentar a imunidade das pessoas já vacinadas.

Isso já complica severamente as pesquisas sobre vacinas, pois sem dividir os grupos, não conseguimos isolar os efeitos de todas as formas de exposição, e ainda existe o agravante de haver várias marcas e várias tecnologias de vacina. Um pesadelo estatístico, um pesadelo para a modelagem científica.

Agora imagine pesquisas com remédios para uso inicial, nos primeiros sintomas. Teríamos que trabalhar com dezenas de milhares de voluntários, provavelmente quase todos vacinados e/ou já infectados no passado, para obter números mínimos de infecções e demonstrar a eficácia estatisticamente. E se a medida final for mortalidade, fica ainda mais difícil obter resultado estatístico, pois, como ficou claro na pesquisa com a vacina da Pfizer, em 40.000 pessoas, acompanhadas por 6 meses, houve apenas 34 óbitos, sendo que a maioria deles por questões alheias à COVID (1 óbito por COVID no grupo vacina e 2 no grupo placebo – ver quadro ao final).

Como resolver isso?

Sugeriria que os experimentos mudassem o foco da análise clínica para a análise subclínica. Deve-se fazer exames de sangue e de imagem nos voluntários para acompanhar, diariamente se possível, a evolução, pelo menos, de indicadores de coagulação e inflamação.

Isso poderia mostrar se o remédio tem potencial para reduzir os efeitos nocivos da COVID no organismo antes deles aparecerem no quadro clínico (falta de ar, trombose e embolia, por exemplo, costumam ser a manifestação clínica de algo que começa bem antes nos exames de sangue) e teríamos milhares de resultados para trabalhar, pois mesmo quando as pessoas se curam sozinhas, há uma batalha imunológica que pode deixar sequelas.

Se os remédios conseguirem barrar essa tempestade imunológica, ou reduzir seus efeitos, terão comprovação para uso.

Remédios para internados e casos severos

Para casos severos esse problema da modelagem é menos grave, pois já se parte de uma pessoa internada ou com sintomas graves. Nesse caso, como ainda é alto o índice de mortalidade para as pessoas que agravam e internam, provavelmente a variável de interesse para análise terá muitos resultados e será possível extrair significância estatística.

O problema é que, como a COVID grave gera um quadro devastador no organismo, o remédio ou será um milagre anti-inflamatório e anticoagulante, ou terá resultados pequenos, ainda que com relevância estatística.

What if…

Tudo o que escrevi depende, claro, de termos vacinas funcionais e eficazes. Se as vacinas realmente fizerem o serviço de longo prazo, provavelmente teremos pouco espaço para boas pesquisas de remédios eficazes. Não significa que não vão aparecer, provavelmente os eficazes já estão circulando há algum tempo off label, como aconteceu com o protocolo antiviral para AIDS, que levou anos para aprovação, mas era amplamente usado no mercado paralelo.

Se as vacinas não funcionarem como esperado, ou tiverem eficácia de curto prazo apenas, ou ainda se uma variante muito esperta conseguir escapar da vacina e passar a gerar problemas mesmo em vacinados, aí certamente haverá condições de montar bons estudos científicos, sem risco de futilidade, para demonstrar (ou não) a eficácia de medicamentos.

Uma coisa já é reconhecida até pelos fabricantes de vacina. O combo correto para enfrentamento da COVID é vacina + tratamento no início dos sintomas + protocolos para casos graves. Precisamos de eficácia nesses 3 pivôs, para que a pandemia fique, definitivamente, para trás.

PS. Este artigo não tem intenção de polêmica, de falar bem ou mal de qualquer abordagem, apenas discutir um problema razoavelmente evidente para a formatação de novos estudos científicos e propor diferentes abordagens para evitar o risco de futilidade nas pesquisas.


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    O Autor espera que os temas educacionais do blog possam ajudar no desenvolvimento e no entendimento das nuances do mercado de ações, mas reitera que a responsabilidade pela decisão de investimento é sempre do próprio investidor.

    Sejam bem vindos!

  • Paulo Portinho

    PAULO PORTINHO, engenheiro com mestrado em administração de empresas pela PUC-Rio, é autor do Manual Técnico sobre o Método INI de Investimento em Ações, do livro "O Mercado de Ações em 25 Episódios" e do livro "Quanto Custa Ficar Rico?", os dois últimos pela editora Campus Elsevier.

    Paulo atuou como professor na Pós-graduação de Gestão Social da Universidade Castelo Branco e na Pós-graduação oferecida pela ANBIMA de Capacitação para o Mercado Financeiro.

    Atuou como professor da área de finanças e marketing na Universidade Castelo Branco e no curso de formação de agentes autônomos do SINDICOR.

    Como executivo do Instituto Nacional de Investidores - INI (www.ini.org.br) entre 2003 e 2012, ministrou mais de 500 palestras e cursos sobre o mercado de ações, sendo responsável pelo desenvolvimento do curso sobre o Método INI de Investimento em Ações, conteúdo que havia chegado a mais de 15.000 investidores em todo o país, até o ano de 2012.

    Representou o INI nas reuniões conjuntas de conselho da Federação Mundial de Investidores (www.wfic.org) e da Euroshareholders (www.euroshareholders.org), organizações que congregam quase 1 milhão de investidores em 22 países.

    Atuou como articulista do Informativo do INI, do Blog do INI, da revista Razão de Investir, da revista Investmais, do Jornal Corporativo e do site acionista.com.br. Foi fonte regular para assuntos de educação financeira de veículos como Conta Corrente (Globo News), Infomoney, Programa Sem Censura, Folha de São Paulo, Jornal O Globo, entre outros.

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